Болезнь Фарби и ее симптомы

Болезнь Фабри – это редкое генетическое заболевание, которое передается по наследству. Оно вызвано мутацией гена, приводящей к недостатку важного фермента α-галактозидазы в клеточных лизосомах. Обычно этот фермент отвечает за разложение лишних жиров (сфинголипидов), которые организму больше не нужны. При наличии этого заболевания жиры начинают накапливаться в клетках, что постепенно приводит к их разрушению.

Заболевание относится к категории заболеваний, связанных с накоплением в лизосомах. Первое описание этого заболевания было представлено практически одновременно двумя дерматологами: немецким врачом Джоном Фабри (1860—1930) и англичанином Вильямом Андерсоном. Поэтому в некоторых странах это заболевание известно как болезнь Андерсона-Фабри. Ученые отметили значительную связь между кожными проявлениями ангиокератомы, выделением белка в моче, варикозным расширением вен и деформацией пальцев.

Роль лизосом в развитии заболевания

У каждой клетки есть свои внутренние механизмы, которые удаляют излишние молекулы. Лизосомы представляют собой мельчайшие внутриклеточные структуры в виде пузырьков. Они обладают собственной оболочкой и содержат ферменты гидролазы. Внутри них поддерживается кислая среда, необходимая для активности ферментов. Существует около 40 различных видов гидролаз, каждая из которых отвечает за определенную биохимическую реакцию. Например, в случае болезни Фабри это α-галактозидаза.

Лизосомы активно участвуют в расщеплении, только если в их структуре не имеется нарушений

Нарушение функционирования фермента приводит к накоплению сфинголипидов, что может вызвать негативные последствия для организма. Жиры в человеческом организме образуют разнообразные соединения. Сфинголипиды отличаются от обычных фосфолипидов тем, что они не содержат глицерина в своей структуре. Этот тип жиров присутствует в оболочке нервных клеток (нейронов). Накопление сфинголипидов в лизосомах может привести к увеличению размеров органов, аномалиям в костной ткани, поражению легких, почек и другим патологиям.

Величина накопленных жиров распределяется в пропорции аналогичной нормальному содержанию в тканях.

Распространенность

Частота заболеваемости болезнью Фабри среди новорожденных варьирует от 1 случая на 40 000 живорожденных до 1 на 120 000, в зависимости от различных источников. Это заболевание считается вторым по распространенности после болезни Гоше.

Никаких связей с расовыми особенностями не обнаружено. Самыми распространенными признаками поражения являются поражение одного органа и легкое течение заболевания.

Кто из родителей «виноват» в наследовании?

Исследования показали, что в 95% ситуаций дети наследуют дефектный ген от одного из родителей. У мальчиков этот ген обычно передается только от матери, в то время как у девочек он может быть унаследован как от матери, так и от отца. Это фактически подтверждает связь мутантных генов с полом, в частности с Х-хромосомой:

• у мужчин есть только одна Х-хромосома, и если в ней происходит мутация, то она передается исключительно дочерям в соответствии с законами наследования;
• у женщин присутствуют две аналогичные хромосомы, и если одна из них подвержена патологии, то вероятность передачи этой патологии составляет 50%, включая как сыновей, так и дочерей.

У 5% больных не установлена связь с генами родителей. Мутация в гене GLA, ответственном за фермент α-галактозидазу, происходит впервые на уровне организма ребенка. Это имеет значение в диагностике.

Выявлены особенности развития заболевания Фабри унаследованного от матери:

• симптомы не слишком выражены;
• начало проявляется позднее;
• заболевание развивается медленно;
• наблюдаются незначительные изменения в органах и тканях.

Симптомы

Признаки заболевания Фабри могут проявиться у ребенка в младенчестве и у взрослого. Обычно выделяют:

• стандартное направление с наличием нескольких характеристик;
• необычное (атипичное).

Симптомы заболевания проявляются в разнообразных формах. Внешний облик становится ближе к стандартному для возраста 12-14 лет. Этот признак более распространен у мальчиков:

• выступают вперед надбровные дуги и лоб;
• переносица опускается;
• увеличена нижняя челюсть;
• широкие губы и большой рот.

На фото болезни Фабри неспециалисту сложно заметить изменения пропорций лица
Эндокринологам такие изменения внешности напоминают акромегалию (болезнь, вызванную повышенной продукцией соматотропного гормона).

Болевой синдром считается наиболее ранним и частым проявлением заболевания. Существует два типа:

• невропатическая – проявляется ощущением жжения и покалывания в стопах и ладонях;
• эпизоды – внезапные острые боли ощущаются как жгучие и сосредоточены в области стоп и ладоней, могут распространяться на другие части тела, длительностью от нескольких минут до недели, изматывают пациентов, иногда сопровождаются повышением температуры.

Изменение климатических условий, перегрев организма, негативные эмоции, физические нагрузки и усталость могут спровоцировать возникновение кризов. Нарушения процесса потоотделения могут быть вызваны повреждением нервных волокон и клеток потовых желез, а отсутствие потоотделения приводит к непереносимости жары из-за перегрева организма.

Быстрая утомляемость, недостаток энергии, низкая выносливость при физических усилиях приводит к ограничению двигательной активности, даже при умеренных нагрузках пациенты ощущают усталость, перегревание, возможно возникновение приступообразной боли. В тяжелых случаях человек полностью лишается сил.

Когда речь заходит о болезни Фабри, важно помнить, что она проявляется presense of angioceratomas. Это небольшие синюшные высыпания на губах, кончиках пальцев рук и ног, в районе пупка, внешних половых органов, в области промежности, на ягодицах, коленях, локтях, чаще всего в местах, где кожа подвергается растяжению. С возрастом пациента они могут увеличиваться до 10 мм в диаметре. Хотя они относятся к ранним признакам заболевания, они не являются обязательным симптомом, поскольку существует достаточно других заболеваний с аналогичными высыпаниями.

Ангиокератомы могут локализоваться в области верхних век

Симптомы поражения сердца – пациенты сообщают о неприятных ощущениях за грудиной, напоминающих стенокардию, которые обусловлены изменением коронарных сосудов и сужением их просвета. Диагностируется гипертрофическая кардиомиопатия (чаще в необструктивной форме, реже – с обструкцией, поражением верхушки сердца). Возникают различные аритмии. Нарушение работы сердца может привести к летальному исходу у пациентов. У половины больных выявляется пролапс митрального клапана, который сочетается с расширением аорты.

Кератопатия – признак изменений на роговице обнаруживают при осмотре офтальмолога, она называется «воронкообразной», не влияет на зрение.

Изменения в слухе могут проявляться у пациентов в виде появления “звона в ушах” или постепенной потери слуха. Симптомы, связанные с нервной системой, могут включать типичные признаки ишемического инсульта или временных нарушений (например, головные боли, головокружение, односторонние параличи конечностей, нарушения чувствительности кожи). У молодых людей ранние случаи инсульта без распространенного атеросклероза всегда вызывают подозрение на болезнь Фабри.

Психические расстройства возникают как результат процесса заболевания, сопровождающегося постоянными болями и другими симптомами. Люди с такими расстройствами часто проявляют увеличенную тревожность, подозрительность, изменчивое настроение, нерешительность и затруднения в выполнении точных задач.

У людей, особенно у детей и женщин, часто возникают проблемы с почками. Изменения в ткани почек связаны с накоплением жиров в стенках сосудов, через которые проходит кровь. Эти изменения могут привести к необратимой почечной недостаточности к 40 годам и даже к смертельному исходу. Первоначальные симптомы могут проходить незамеченными.

В отличие от почечной недостаточности при хронических поражениях паренхимы у пациентов отсутствует гипертония, белок в моче обнаруживается в минимальных количествах, уровень креатинина в крови находится в норме. Причину нарушения функции почек можно выявить только при тщательном обследовании.

Синдром, связанный с суставами, проявляется болями и отеками у каждого третьего ребенка. У малышей могут возникать боли в мышцах при ходьбе и других движениях. Один из наиболее распространенных диагнозов – ревматизм. Образование тромбов в глубоких периферических венах конечностей связано с увеличением способности тромбоцитов к слипанию (агрегации) и повышением уровня тромбоглобулинов в крови. Также не редки случаи образования тромбов в легочной артерии и портальной вене.

Проблемы диагностики

Из-за своей редкости и разнообразных проявлений, болезнь Фабри представляет сложность для диагностики в обычных медицинских лабораториях. Пациенты обращаются к различным специалистам с подозрениями на другие заболевания. В среднем проходит 12 лет до установления правильного диагноза, что становится пропущенным шансом для лечения.

В РФ ферментными и генетическими заболеваниями занимаются в Лаборатории наследственных болезней обмена веществ при медицинской академии и в Лаборатории молекулярно-генетической диагностики Центра здоровья детей в Москве.

Для тщательного исследования выполняют следующие процедуры:

• выяснение наличия признаков заболеваемости в родословной матери и отца;
• проверка уровня фермента галактозидазы в крови (у женщин отклонение от нормы не всегда свидетельствует об отсутствии заболевания);
• анализ ДНК, извлеченной из любого биологического материала;
• измерение уровня фермента в тканях плода в случае выявления патологии у матери (пренатальная диагностика) для определения вероятности наследования болезни ребенком;
• взятие биопсии ткани почек для выявления гистологических изменений в лизосомах;
• проведение электрокардиографии и эхокардиографии для выявления нарушений работы сердца;
• проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга.

Определение наличия мутаций – один из методов диагностики

Особенности лабораторной диагностики

Самыми точными методами диагностики являются:

1. Исследование активности α-галактозидазы у мужчин всегда демонстрирует сниженные показатели, в то время как у женщин чаще наблюдается значение на нижней границе нормы, что делает результаты этого анализа непоказательными. Для проведения этого исследования необходимо взять кровь из вены с добавлением антисвертывающего вещества. Также возможно проведение проверки по сухим пятнам крови, что является удобным способом для транспортировки материала в лабораторию из отдаленных районов. Наиболее доступным методом исследования считается определение активности фермента в лейкоцитах и фибробластах кожи.
2. Для ДНК-диагностики необходимо провести анализ гена GLA, при этом выявлено около 400 возможных мутаций. Рекомендуется обследовать всех возможных родственников. Этот анализ является наиболее точным, однако из-за сложности и высокой стоимости не может быть широко применен.
3. Количество сфинголипидов определяется в плазме крови и в сухих пятнах, что позволяет отличить классическое заболевание от нетипичного течения и осуществлять контроль за эффективностью проводимого лечения.

Для пренатальной (дородовой) диагностики заболевания плода исследуют галактозидазную активность в клетках из амниотической жидкости.

Осложнения

Недоступность диагностических процедур может привести к неправильному подходу к лечению и задержке выявления заболевания. У людей, находящихся в продвинутой стадии заболевания, могут возникнуть следующие симптомы:

• недостаточность почек с выделением белка в моче и необратимыми изменениями в ткани органа;
• сердечно-сосудистые инциденты с неврологическими последствиями;
• нарушение работы сердца в виде инфаркта, утолщения стенок левого желудочка, нарушений ритма сердца.

Лечение

Людей, у которых есть подозрение на заболевание Фабри, направляют в специализированные центры, которые специализируются на лечении и изучении патологий накопления и недостаточности ферментов. Лечение направлено на:

• для замены недостающего фермента α-галактозидазы;
• противостояние негативным последствиям и изменениям в органах и системах.

В качестве заместительной терапии пациенты получают препараты с α- и β-галактозидазой

В Российской Федерации аптечная сеть получает два вида замещающих препаратов для лечения редких заболеваний. Один из них – Реплагал, содержащий агалсидазу-альфа по химической структуре, производится из человеческих клеток. Его вводят внутривенно на физрастворе капельно медленно (в течение 40 минут) каждые 2 недели. Дозировка определяется исходя из возраста и веса пациента. Препарат противопоказан детям до 7 лет (нет данных изучения), беременным и кормящим женщинам. Если пациент проходит гемодиализ, дозировка остается неизменной.

Среди распространенных отрицательных реакций можно выделить:

• боли в голове;
• ощущение вращения окружающего;
• искажение восприятия вкуса;
• дрожь;
• повышенное слезотечение;
• звуки в ушах;
• покраснение лица;
• ускоренное сердцебиение;
• повышение давления в артериях;
• чувство тошноты;
• расстройство желудка;
• чувство холода с повышением температуры;
• болезненные ощущения в мышцах;
• опухание суставов;
• увеличение слабости.

Фабразим (агалсидаза-бета) производится из ДНК клеток китайского хомячка. У пациентов могут наблюдаться выраженные аллергические реакции при внутривенном введении, поэтому рекомендуется быть готовыми к проведению противошоковых мероприятий. Информации о взаимодействии этого препарата с другими лекарствами пока нет.

В идеале, не рекомендуется смешивать их в одном контейнере и использовать во время лечения пациента:

• Препаратом хлорохина;
• Препаратом бенохина;
• Препаратом амиодарона;
• Препаратом гентамицина.

Существует вероятность подавления активности ферментных препаратов. При сильной боли назначаются противосудорожные средства и анальгетики. Для облегчения боли в суставах используются препараты нестероидного происхождения, обладающие противовоспалительным эффектом. При проявлении признаков почечной недостаточности применяются ферменты. При сердечных симптомах также могут быть использованы препараты для расширения сосудов и лекарства против аритмии.

Прогноз

Новейшие исследования свидетельствуют о эффективности заместительной ферментной терапии в лечении болезни Фабри. Результаты анализов подтвердили восстановление нормального уровня фермента в крови и остановку прогрессирования заболевания. При своевременном начале лечения прогноз очень благоприятный.

Женщины, страдающие от болезни Фабри, могут испытывать ее во время беременности. Однако это не представляет угрозы для здоровья матери и ребенка, хотя некоторые случаи показывают усиление протеинурии, гипертензии и психических изменений как во время беременности, так и в послеродовом периоде.

Основная трудность заболевания заключается в сложностях определения и высокой стоимости лечения (за один флакон Реплагала объемом 3,5 мл приходится от 125 до 168 тыс. рублей). Недостаток своевременной терапии может привести к преждевременным осложнениям и сокращению продолжительности жизни. У детей и подростков возраста пациенты не в состоянии обучаться, заниматься физическим трудом и вести активный образ жизни.

Частые вопросы

Какие симптомы характерны для болезни Фарби?

Симптомы болезни Фарби могут включать повышенную утомляемость, головные боли, нарушения сна, снижение аппетита, раздражительность и плохое настроение.

Как можно определить наличие болезни Фарби?

Для определения наличия болезни Фарби необходимо обратиться к врачу, который проведет осмотр и назначит необходимые исследования, такие как анализы крови и мочи, электрокардиограмма, УЗИ и другие.

Как лечится болезнь Фарби?

Лечение болезни Фарби может включать прием лекарственных препаратов, физиотерапию, психотерапию и изменение образа жизни, включая регулярные физические нагрузки, здоровое питание и достаточный отдых.

Полезные советы

СОВЕТ №1

Обратите внимание на изменения в поведении и состоянии здоровья вашего ребенка. Если вы замечаете, что он стал раздражительным, часто плачет, испытывает боли в животе или головной боли, это может быть симптомом болезни Фарби. В таком случае, обратитесь к врачу для диагностики и лечения.

СОВЕТ №2

Избегайте контакта с потенциально опасными для здоровья веществами, которые могут вызвать болезнь Фарби. Это могут быть различные химические вещества, ядовитые растения или продукты питания. Внимательно читайте состав продуктов и следите за тем, что ваш ребенок берет в рот.

СОВЕТ №3

Поддерживайте иммунную систему вашего ребенка здоровой. Регулярно проветривайте помещение, где он находится, обеспечивайте ему полноценное питание, физическую активность и достаточный отдых. Это поможет укрепить его организм и снизить риск развития болезни Фарби.